недостаток инсулинанедостаток инсулина

Недостаток инсулина.


Инсулин является единственным гормоном в организме, способным снижать уровень циркулирующей глюкозы, облегчать доступ глюкозы в инсулипозависимые ткани, стимулировать образование гликогена, включать глюкозу в процессы образования энергии при неизменном общем уровне энергопродукции, стимулировать синтез жиров, белков. Наряду с этими процессами инсулин блокирует глюкозо-6-фосфатазу печени, тормозит выход свободной глюкозы из печени, что обеспечивается торможением гликогенолиза. Инсулин в печени и жировой ткани стимулирует синтез жирных кислот и триглицеридов, способствует проникновению аминокислот через мембрану клетки и дальнейшему включению их в синтез белков, при этом снижается активность аминотрансфераз и ферментов цикла мочевины, что приводит к замедлению процессов деградации белков. Конечным результатом действия инсулина является развитие гипогликемии, которая стимулирует выработку контринсулярных гормонов, прежде всего глюкагона, катехоламинов, глюкокортикоидов и гормона роста.
Контринсулярные гормоны оказывают противоположные эффекты на все этапы метаболизма:
- активируют гликогенолиз, что приводит к повышению содержания глюкозы в периферической крови и вступлению продуктов расщепления мышечного гликогена в циклы Кори и Кребса;
- активируют липолиз, что способствует поступлению свободных жирных кислот и глицерина в цикл трикарбоновых кислот;
- активируют глюкопеогенез из лактата, пирувата, аланина;
- стимулируют распад белков с выделением аминокислот, встраивающихся в цикл трикарбоновых кислот.
Что происходит в условиях дефицита инсулина?
Основная причина большинства проявлений сахарного диабета - абсолютный дефицит инсулина в случае сахарного диабета типа 1 или недостаточное его действие и/или неадекватная секреция, а также недостаточное действие гормона на периферии. Вследствие недостатка инсулина происходит недостаточное использование глюкозы инсулинозависимыми тканями, в первую очередь печенью, мышечной и жировой. Тогда как в инсулинонезависимых тканях происходит активизация полиолового пути утилизации глюкозы с образованием высокоосмолярных соединений: сорбита и фруктозы.
В силу острого дефицита инсулина, который проявляется в нарушении транспорта глюкозы из периферического сосудистого русла в клетки инсулинозависимых тканей, в организме развивается состояние энергетического голода, в силу чего происходит активация всех катаболических процессов, направленных на разрешение создавшейся энергетической проблемы
- повышается активность глюкагона, начинается активный распад гликогена в печени и мышцах, с образованием в первом случае глюкозы, а во втором - лактата. Лактат может встраиваться в цикл Кори с образованием глюкозы или восстанавливаться до пирувата, который, превращаясь в ацетил-КоА, не может полностью утилизироваться в цикле Кребса из-за дефицита инсулина. Ацетил-КоА окисляется до ацетоацетата, высокие концентрации которого приводят к сдвигу кислотно-щелочного равновесия организма в сторону ацидоза;
- под действием контринсулярных гормонов и при отсутствии инсулина активизируется липолиз. Жирные кислоты поступают в печень и там частично ресинтезируются в триглицериды, что обуславливает развитие жировой инфильтрации печени, а частично участвуют в кетогенезе. Образовавшийся ацетил-КоА встраивается в цикл Кребса, где происходит его окисление до ацетоуксусной и бета-оксимасляной кислот. Кетоновые тела, в большом количестве циркулирующие в организме, вызывают развитие метаболического ацидоза. Пытаясь снизить содержание продуктов, вызывающих закисление внутренней среды, организм пытается понизить концентрацию кетоновых тел и выводит их с мочой и выдыхаемым воздухом;
- запущенный глюконеогенез истощает белковые запасы, в результате распада которых накапливаются аминокислоты, участвующие через аланин-глюкозный цикл в синтезе глюкозы. Наряду с этим в организме накапливаются продукты азотистого обмена, что приводит к закислению среды. Вклад в потерю калия и натрия вносит кетопурия, поскольку бета-оксибутират и ацетоацетат как органические анионы связаны с ионами 1С1" и Na+. Кетонурия обуславливает потерю эквимолярных количеств последних, а почечные канальцы, пытаясь заместить утраченные К+ и Na+ катионами, реабсорбируют Н+ и ионы NH4;
- длительная гипергликемия вызвана не столько экзогенным поступлением продуктов, содержащих углеводы, сколько чрезмерной продукцией глюкозы из эндогенных предшественников;
- в результате длительной циркуляции высоких концентраций глюкозы в крови почки теряют возможность реабсорбировать глюкозу, в результате чего развивается глюкозурия и полиурия;
- циркуляция осмотически активной глюкозы приводит к компенсаторному выходу внутриклеточной жидкости и развитию гипертонической дегидратации, что и вызывает полиурию; вклад в осмотический Диурез вносит и накопление мочевины в ходе разрушения белка;
- полиурия ведет к массивной потере почечными канальцами способности реабсорбировать воду и минеральные вещества, в результате чего организм теряет жизненно важные электролиты: калий, натрий, магний.
Нарастающая кетонемия и кетонурия, потеря жидкости в сочетании с потерей электролитов вызывают ацидоз, который организм пытается компенсировать, используя буферные системы, в частности гидрокарбонат натрия. По мере нарастания ацидоза и истощения запасов гидрокарбоната натрия в организме развивается некомпенсированный метаболический ацидоз, приводящий к компенсаторной гипервентиляции легких, в силу чего происходит дополнительная потеря жидкости через легкие.
СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ ИНСУЛИНА
Препараты инсулина вплоть до 70-х годов прошлого века получали, используя поджелудочные железы крупного и среднего рогатого скота. И только в середине семидесятых годов произошла революция, ознаменовавшая новую эру в лечении сахарного диабета. Были получены высокоочищенные препараты инсулина, а в 80-х годах началось использование рекомбинантной ДНК-технологии для производства человеческого инсулина в промышленных масштабах. Синтез инсулина «de novo из отдельных аминокислот - метод весьма дорогой и недоступный даже в современных условиях, в связи с этим было предложено два пути получения человеческого инсулина:
1. Удаление аминокислоты АЛАНИИ в 30-м положении В-цепи свиного инсулина с заменой ее на ТРЕОНИН. Получается полусинтетический инсулин, хотя и высокой степени очистки. Из-за используемой при его производстве технологии, представляющей собой «коктейль», помимо человеческого инсулина, в небольшом количестве содержится свиной инсулин, а таюке различные примеси: про-инсулин, соматостатин, глюкагон, панкреатические полипептиды, значительно повышающие иммуногенные свойства препарата.
2. С помощью технологии рекомбинантных ДНК ученым группы Villa-Komaroff удалось встроить ген проинсулина в клетки пекарских дрожжей или непатогенной Е. сой К 12, а после получения в культуральной среде проинсулина, воздействуя на него протеолитическими ферментами, получить инсулин. Другая группа под руководством Goeddel химическим путем синтезировала ген А- и В-цепей, после чего полученные гены были встроены в различные клетки Е. сой, получили отдельные цепи, путем последующего окисления связали их S-S мостиками в положениях 6 и 11 А-цепи. Несмотря на высокое качество этих препаратов, добиться стойкой компенсации сахарного диабета довольно сложно, поскольку производимые по такой технологии короткодействующие инсулины все же обладают довольно большой продолжительностью действия и могут порой вызывать второй пик через 1,5-2 ч после введения, что требует тщательного контроля и необходимой коррекции. Пролонгированные формы инсулина имеют довольно выраженный ник действия, что также может вызывать весьма серьезные последствия.
3. В начале 80-х годов прошлого века началась разработка аналогов инсулина, лишенных указанных выше недостатков, и в отношении инсулинов короткого действия было максимально сокращено время действия, что приблизило их к фармакодинамике нативного инсулина, инактивация которого происходит через 4-5 мин после поступления в портальную систему. Беспиковые аналоги инсулина способны постепенно и равномерно всасываться из подкожного депо и не вызывают ночных гипогликемии. Наиболее прогрессивным открытием последних лет является переход от кислых растворов инсулина к нейтральным, получение человеческих инсулинов с помощью ДНК-рекомбипантной технологии, создание аналогов человеческого инсулина с качественно новыми фармакологическими свойствами. Весьма интересными на сегодняшний день являются следующие аналоги человеческого инсулина:
Хумалог - в структуре которого изменена позиция лизина и про-лина в 28 и 29 положении В-цепи соответственно, что сопровождается значительно более слабой спонтанной межмолекулярной ассоциацией, чем у растворимого человеческого инсулина. В силу этого инсулин намного быстрее всасывается из мест подкожных инъекций.
НовоРапид был получен путем замены пролина в 28 положении В-цепи на аспарагин, что также способствовало ускорению диссоциации гексамеров инсулина на мономеры, быстрому их всасыванию из подкожно-жировой клетчатки.
В Апидре в 3 положении В-цепи аспарагин заменен на лизин, а в 29 положении В-цепи лизин заменен на глутамин. По фармакодинамическим и фармакокинетическим свойствам, а также по своей биодоступности глулизии соответствует Хумалогу, а но митогенной и метаболической активности Глулизин не отличается от простого человеческого инсулина, что позволяет безопасно и длительно его использовать.
Препарат ультрадлинного действия Лантус был получен путем замены аспарагина в 21 положении А-цепи на глицин, кроме этого были добавлены две молекулы аргинина в С-конец В-цепи. В результате лантус полностью растворим в слабокислой среде, но плохо растворим в нейтральной среде подкожно-жировой клетчатки. После введения лантуса он вступает в реакцию нейтрализации с образованием микропреципитатов, из которых в дальнейшем происходит высвобождение гексамеров гларгина и их диссоциация с образованием димеров и мономеров инсулина. Это обеспечивает постепенный выход гормона в кровь и его циркуляцию в кровяном русле в течение 24 ч, что позволяет вводить его один раз в сутки. Инсулин ультрадлинного действия Левемир, разработанный компанией «Ново Нордиск», является аналогом человеческого инсулина, он не имеет пиков действия и обеспечивает базальный гликемический контроль в течение 24 ч. После подкожного введения Левемира формирует дигексамеры, которые посредством С14-цепи жирной кислоты связываются с сывороточным альбумином уже в интерстициалыюй жидкости. После переноса через капиллярную стенку препарат повторно связывается с альбумином в циркулирующей крови. Поскольку биологически активной является только свободная фракция Левемира, то связывание ее с альбумином и последующая медленная диссоциация обеспечивают пролонгированное и беспиковое действие. Несмотря на большие достижения в технологиях производства инсулина, довольно часто можно видеть разнообразные побочные эффекты, развивающиеся при введении инсулина.
ДЕФИЦИТ ИНСУЛИНА

Некоторые из них развиваются вследствие нарушения правил введения. К таковым можно отнести развитие липогипертрофий в местах инъекций инсулина. Развитие местных и генерализованных аллергических реакций происходит спонтанно и значительно осложняет последующее лечение больных с сахарным диабетом. Одним из самых серьезных осложнений лечения сахарного диабета является развитие гипогликемии. По последним данным, представленным мировыми диабетологами, гипогликемия соответствует уровню глюкозы в плазме венозной крови в пределах от 3,5 до 2,8 ммоль/л, при этом значимостью клинических проявлений гипогликемии, таких, как выраженное потоотделение, тремор рук, головокружение, сильное чувство голода, нарушения эмоционального состояния, диабетологи пренебрегают. Связано это с тем, что практически у всех пациентов, находящихся на интенсифицированной инсулинотерапии, ежедневно происходят бессимптомные гипогликемии. Развитие бессимптомных гипогликемии связывают прежде всего не с поражением вегетативной нервной системы, а с нарушением в системе регуляции концентрации глюкозы в плазме крови у больного с СД. Гипогликемия может быть легкой в том случае, если купируется самим больным, в случае развития тяжелой гипогликемии требуется помощь посторонних.
В целях достижения оптимальных показателей гликемии у больного с сахарным диабетом необходимо максимально имитировать эндогенную секрецию инсулина. Достигается это путем комбинирования инъекций препаратов короткого (ультракороткого) действия перед основными приемами пищи и двукратным введением инсулина средней продолжительности действия или однократным введением ультрадлинного инсулина. В настоящее время используются следующие схемы инсулинотерапии: интенсифицированная, или базисно-болюсная; традиционная; режим многократных инъекций.
Проведение интенсифицированной инсулинотерапии рассчитано в первую очередь на пациентов, прошедших «школу обучения для больных сахарным диабетом», владеющих навыками самоконтроля, диетотерапии, расчета количества хлебных единиц (1 ХЕ соответствует 10-12 г углеводов). В качестве базиса применяют инсулин средней продолжительности действия (вводится 2 раза в сутки), суммарная доза составляет от 40 до 50% от суточной дозы инсулина. В качестве болюса используются инсулины короткого или ультракороткого действия, вводимые перед основными приемами пищи. Доза болюса рассчитывается с учетом следующих условий:
- количества углеводов, которые планируется съесть (ХЕ);
- времени суток и индивидуальной потребности в инсулине, необходимой для усвоения 1 ХЕ. Как правило, утром эта потребность максимальна - 1,5-2 ЕД инсулина на 1 ХЕ; в обед потребность снижается до 1 - 1,5 ЕД на 1 ХЕ; в ужин она составляет 0,8-1,0 ЕД на 1 ХЕ;
- необходимо учитывать исходный уровень гликемии; чем он выше, тем большую дозу инсулина необходимо ввести на «еду» и «на снижение»;
- важно учитывать предполагаемую физическую нагрузку, которая сама по себе значительно снижает уровень сахара в крови, а также снижает имеющуюся инсулинорезистентность.
Интенсифицированная инсулинотераиия подразумевает самостоятельное изменение пациентом доз вводимого короткого (ультракороткого) инсулина, времени его введения.
Традиционная схема инсулинотерапии отличается от интенсифицированной тем, что дозы инсулина, время и кратность его введения, а также количество углеводов в рационе жестко фиксированы и не могут быть изменены пациентом самостоятельно. Такая схема более проста для пациентов, она не требует от них знаний и проведения регулярного самоконтроля, однако это отражается на степени компенсации СД, повышает риск развития поздних осложнений СД.
Режим многократных инъекций инсулина подразумевает дополнительное введение инсулина короткого (ультракороткого) действия через час после еды и показано исключительно женщинам с сахарным диабетом типа 1, планирующим беременность, и во время беременности. Связано это прежде всего с необходимостью контроля гликемии через 1 ч после еды. При определении гликемии через 2 ч после приема пищи показатели, как правило, соответствуют нормативным, однако объясняется такой феномен градиентным поступлением глюкозы к плоду и наступлением пормогликемии к моменту исследования сахара крови через 2 ч после приема пищи.
Для лечения больных СД типа 2 могут быть использованы комбинированные инсулины - стандартные смеси инсулина средней продолжительности действия и инсулина короткого действия. В настоящее время в России активно используется двухфазный инсулин, новый аналог - Новомикс 30. Доля инсулина короткого действия может варьировать в них от 10 до 50%. По аналогичной модели создан Хумулин МЗ. Инсуман комб имеет следующее соотношение:
25/75. Комбинированные инсулины вводятся дважды в день: перед завтраком и перед ужином. Введение комбинированного инсулина на ночь по аналогии с инсулином средней продолжительности действия может привести к развитию тяжелой гипогликемии, поскольку содержит инсулин короткого действия.


Несмотря на особенности этиологических механизмов развития сахарного диабета типа 2 ЛЕЧЕБНАЯ ТАКТИКА ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ ТИПА 2 перейдите на сайт!шаблоны для dleскачать фильмы

Автор новостиadminТеги новости
Новость опубликована 10-10-2011, 18:10, её прочитали 6645 раз.
Похожие публикации: